Razem z twierdzą St. Michele, zbudowaną na półwyspie Isola, położonym wewnątrz Wielkiego Portu oraz wzniesionym znacznie wcześniej St. Angelo stanowiły obronną całość. St. Elmo był twierdzą najbardziej narażoną na atak i zarazem spełniającą kluczową rolę.
W trakcie głównych walk podczas Wielkiego Oblężenia Malty z 1565 roku, Turcy najpierw zaatakowali Fort St. Elmo, które to posunięcie większość historyków uważa za przyczynę klęski wojsk otomańskich. Twierdza, otoczona z trzech stron morzem, dobrze umocniona i broniona z wielką determinacją, okazała się bardzo trudna do zdobycia. Dopiero po miesiącu dramatycznych walk udało się ją zdobyć, a wszyscy jej obrońcy ponieśli śmierć. Ostatecznie jednak, Wielkie Oblężenie zakończyło się zwycięstwem Kawalerów Maltańskich.
Fort zapisał się również chlubnie na kartach historii II wojny światowej. Współcześnie na terenie Fortu odbywa się widowiskowa parada In Guardia z pokazem historycznych strojów oraz organizowana jest rekonstrukcja bitwy z czasów wojen napoleońskich. Na terenie Fortu znajduje się również Narodowe Muzeum Wojenne z bogatą kolekcją militariów z różnych okresów historycznych. W zborach znajduje się m.in. Krzyż Jerzego, którym zostali odznaczeni Maltańczycy przez króla Jerzego VI za odwagę jaką wykazali się podczas II wojny światowej - od tego czasu jest na narodowej fladze. Miłośnicy kina mogą go rozpoznać jako plan filmowy "Midnight Express".
